La cardiomiopatia ipertrofica (HCM) rappresenta una delle patologie miocardiche più diffuse (1:500) e considerata la bassa mortalità, gli obiettivi terapeutici sono volti ad un miglioramento dei sintomi e della capacità di esercizio dei pazienti che ne sono affetti.
Il trattamento della HCM ostruttiva mira a ridurre il gradiente del tratto di efflusso ventricolare, portando risultati generalmente soddisfacenti. Per quanto riguarda il trattamento farmacologico dei pazienti affetti da cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva (nHCM) invece, non abbiamo per il momento terapie dedicate. Il trattamento con betabloccanti e calcioantagonisti non sempre risulta efficace (si stima infatti che la metà dei pazienti in terapia rimanga comunque in classe NYHA II o III).
In questi pazienti la causa dei sintomi e della limitazione nell’esercizio fisico è dovuta ad una ridotta riserva di energia dei miocardiociti. Studi spettroscopici di risonanza magnetica hanno dimostrato che la riduzione del rapporto fosfocreatina/ATP determina una condizione di carenza energetica. Questo fenomeno fisiopatologico impatta maggiormente il rilassamento cardiaco e quindi la fase diastolica. E’ noto che lo scompenso diastolico sia la principale causa di scompenso cardiaco nei pazienti con nHCM.
Un gruppo di ricercatori coordinati da Maron M partendo da queste considerazioni ha deciso di sperimentare un nuovo farmaco che ha come target proprio il meccanismo di rifornimento energetico dei cardiomiociti. I risultati, più che soddisfacenti, di questo studio di fase II sono stati pubblicati questa settimana su JACC (1).
Il Ninerafaxstat è una molecola appartenente alla classe dei “mitotropi”(2). Si tratta di una nuova classe di farmaci il cui obiettivo è quello di migliorare la performance cardiaca agendo sul metabolismo dei mitocondri. Inibendo l’ossidazione degli acidi grassi e promuovendo l’utilizzo del glucosio si ottiene un aumento dell’energia, senza impatto sull’emodinamica del paziente.
L’obiettivo dello studio IMPROVE HCM è stato di verificare l’efficacia e la sicurezza del ninerafaxstat nei pazienti con nHCM.
I pazienti con HCM e gradiente ventricolare <30 mmHg, con frazione d’eiezione preservata ≥50% e peak VO2 <80% predicted, sono stati randomizzati a ninerafaxstat 200 mg BID o placebo (1:1) per 12 settimane.
L’outcome primario era la sicurezza e la tollerabilità del farmaco, l’effficacia è stata inoltre valutata come endpoint secondario.
Risultati:
Per questo studio randomizzato multicentrico Maron e colleghi hanno arruolato 67 pazienti con nHCM in 12 centri (età media 57 anni; 55% donne). Si sono verificati eventi avversi seri nel 11.8% (4/34) del gruppo ninerafaxstat (diverticolite, pielonefrite, CABG, e polmonite da COVID-19) e nel 6.1% (2/33) del gruppo placebo (shock settico e ipossia acuta). Durante le 12 settimane di trattamento il ninerafaxstat ha apportato un significativo miglioramento della capacità ventilatoria (VE/VCO2 slope) rispetto al gruppo placebo con una differenza tra i due gruppi di -2.1 (p=0.006), non sono state riportate differenze significative per quanto riguarda la pVO2 (p=0.9).
Non si sono verificati significativi cambiamenti nel Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Clinical Summary Score (KCCQ-CCS) nelle 12 settimane di trattamento con ninerafaxstat (P = 0.2). Si è però verificato un significativo miglioramento delle condizioni di salute nei pazienti che partivano con score KCCQ-CCS ≤ 80 (P= 0.04), e in quelli con classe NYHA III (P = 0.03).
Un dato interessante riguarda le dimensioni dell’atrio sinistro che sono diminuite nel gruppo che assumeva ninerafaxtat ma non nel gruppo placebo (P = 0.01). Quest’ultimo dato, secondo gli autori sarebbe spiegato dal miglioramento della funzione diabolica che determinerebbe un rimodellamento positivo atriale
Nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva sintomatici, il ninerafaxstat è un farmaco mitotropo in grado di ripristinare l’omeostasi energetica dei miocardiociti, è considerato sicuro e ben tollerato ed associato ad una maggiore resistenza e tolleranza all’esercizio e stato di salute. E’ la prima terapia target per questa categoria di pazienti, e questi risultati incoraggianti permetteranno a questa molecola di essere analizzata in studi di fase III.
Referenze:
- Psotka, Mitchell A.; Gottlieb, et al. “Cardiac Calcitropes, Myotropes, and Mitotropes: JACC Review Topic of the Week”. Journal of the American College of Cardiology. 73 (18): 2345–2353.
- Maron, M, Mahmod, M, Abd Samat, A. et al. Safety and Efficacy of Metabolic Modulation With Ninerafaxstat in Patients With Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2024 .